Wir haben die aufregendsten neuen Forschungen auf dem Gebiet der Genetik und Zellforschung der letzten Woche zusammengestellt.
Exosomen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Vom Mechanismus zum therapeutischen Ziel
Abstrakt
Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKE) sind weltweit die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität. In den letzten Jahrzehnten hat die klinische Forschung bedeutende Fortschritte erzielt, die zu verbesserten Überlebens- und Genesungsraten für Patienten mit HKE geführt haben. Trotz dieser Fortschritte besteht nach wie vor ein erhebliches Restrisiko für HKE und ein ungedeckter Bedarf an besseren Behandlungsmethoden. Die komplexen und vielschichtigen pathophysiologischen Mechanismen, die der Entstehung von HKE zugrunde liegen, stellen Forscher, die nach wirksamen therapeutischen Interventionen suchen, vor eine Herausforderung. Infolgedessen sind Exosomen zu einem neuen Schwerpunkt der CVD-Forschung geworden, da sie aufgrund ihrer Rolle als interzelluläre Kommunikatoren das Potenzial haben, als nicht-invasive diagnostische Biomarker und therapeutische Nanotransporter zu fungieren. Im Herzen und im Gefäßsystem sind Zelltypen wie Kardiomyozyten, Endothelzellen, glatte Gefäßmuskulatur, Herzfibroblasten, Entzündungszellen und residente Stammzellen über die Freisetzung von Exosomen an der kardialen Homöostase beteiligt. Exosomen kapseln zelltypspezifische miRNAs ein, und dieser miRNA-Gehalt schwankt in Reaktion auf die pathophysiologischen Bedingungen des Herzens, was darauf hindeutet, dass die von diesen unterschiedlich exprimierten miRNAs beeinflussten Signalwege Ziele für neue Behandlungen sein könnten. In dieser Übersicht werden eine Reihe von miRNAs und die Belege für ihre klinische Relevanz bei CVD diskutiert. Die neuesten Technologien zur Anwendung von Exosomen als Transportvehikel für die Gentherapie, Geweberegeneration und Zellreparatur werden beschrieben.
Exosomen ausgeschieden von Kardiomyozyten unterdrücken die Empfindlichkeit von Tumor Ferroptose bei ischämischem Herz Versagen
Abstrakt
Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) haben im Allgemeinen ein höheres Risiko, an Krebs zu erkranken. Mehrere Tierstudien haben gezeigt, dass Herzumbau und HF das Tumorwachstum deutlich beschleunigen, was auf einen kausalen Zusammenhang zwischen diesen beiden Krankheitsbildern hindeutet. Die Bekämpfung der Ferroptose, einer vorherrschenden Form des nicht-apoptotischen Zelltods, gilt als vielversprechende therapeutische Strategie für Krebserkrankungen beim Menschen. Exosomen tragen entscheidend zur Kommunikation zwischen benachbarten und entfernten Organen bei und spielen eine wichtige Rolle bei der parakrinen Regulierung von Krankheiten. Ob Exosomen jedoch die Empfindlichkeit von Krebs gegenüber Ferroptose durch die Regulierung der Kommunikation zwischen Kardiomyozyten und Tumorzellen bei ischämischer HF steuern, wurde bisher noch nicht untersucht. Hier zeigen wir, dass ein Myokardinfarkt (MI) die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber dem kanonischen Ferroptose-Aktivator Erastin oder Imidazolketon-Erastin in einem Mausmodell mit Xenotransplantat-Tumor verringert hat. Plasma-Exosomen nach MI schwächten die Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber Ferroptose-Induktoren sowohl in vitro in der Maus-Lewis-Lungenkarzinom-Zelllinie LLC und der Osteosarkom-Zelllinie K7M2 als auch in vivo im Xenotransplantat-Tumorentstehungsmodell stark ab. Die Expression von miR-22-3p in Kardiomyozyten und Plasma-Exosomen war in den geschwächten Herzen von Mäusen mit chronischem MI und von HF-Patienten signifikant hochreguliert. Die Inkubation von Tumorzellen mit den aus dem Plasma von Mäusen nach MI isolierten Exosomen oder die Überexpression von miR-22-3p allein hob den durch Erastin induzierten ferroptotischen Zelltod in vitro auf. Das in Kardiomyozyten angereicherte miR-22-3p wurde in Exosomen verpackt und in Tumorzellen übertragen. Die Hemmung des kardiomyozytenspezifischen miR-22-3p durch AAV9-Sponge erhöhte die Empfindlichkeit der Krebszellen gegenüber Ferroptose. ACSL4, ein pro-ferroptotisches Gen, wurde experimentell als Ziel von miR-22-3p in Tumorzellen identifiziert. Zusammenfassend haben unsere Ergebnisse erstmals gezeigt, dass MI die durch Erastin induzierte Ferroptose durch die Freisetzung von miR-22-3p-angereicherten Exosomen aus Kardiomyozyten unterdrückt. Daher könnte die gezielte Beeinflussung der durch Exosomen vermittelten pathologischen Kommunikation zwischen Kardiomyozyten und Tumorzellen einen neuen Ansatz für die Ferroptose-basierte Antitumortherapie bieten.
Entwicklung von Exosomen und biomaterialgestützten Exosomen als therapeutische Träger für die Knochenregeneration Regeneration
Abstrakt
Die Therapie mit mesenchymalen Stammzellen hat sich zu einem wirksamen therapeutischen Ansatz für die Knochenregeneration entwickelt. Allerdings gibt es noch Einschränkungen bei der erfolgreichen klinischen Umsetzung. In jüngster Zeit hat sich gezeigt, dass das Sekretom mesenchymaler Stammzellen, insbesondere Exosomen, eine entscheidende Rolle bei der Förderung der Knochenreparatur und -regeneration spielt. Exosomen sind nanoskalige, von einer Lipid-Doppelschicht umgebene Strukturen, die Proteine, Lipide, RNAs, Metaboliten, Wachstumsfaktoren und Zytokine transportieren und aufgrund ihres Potenzials für die Anwendung in der knochenregenerativen Medizin große Aufmerksamkeit auf sich gezogen haben. Darüber hinaus können die Vorkonditionierung der Elternzellen und das Exosomen-Engineering das regenerative Potenzial von Exosomen für die Behandlung von Knochendefekten verbessern. Darüber hinaus sind biomaterialgestützte Exosomen aufgrund der jüngsten Fortschritte bei verschiedenen Biomaterialien zur Verbesserung der therapeutischen Funktionen von Exosomen zu einer vielversprechenden Strategie für die Knochenregeneration geworden. Dieser Übersichtsartikel diskutiert verschiedene Erkenntnisse über die Rolle von Exosomen bei der Knochenregeneration und fasst die Anwendungen von manipulierten Exosomen und biomaterialgestützten Exosomen als sichere und vielseitige Plattformen für die Verabreichung von Wirkstoffen zur Knochenregeneration zusammen. Die aktuellen Hürden bei der Übertragung von Exosomen vom Labor zum klinischen Einsatz werden ebenfalls diskutiert.
Von Exosomen Biogenese bis Absorption: Wichtige Erkenntnisse für die Krebsforschung Forschung
Abstrakt
Exosomen sind Mediatoren der interzellulären Kommunikation in der normalen Physiologie und bei Krankheiten. Während zahlreiche Studien zur Funktion der Exosomen-Fracht veröffentlicht wurden, bleiben Fragen hinsichtlich der Herkunft dieser Exosomen offen. Die Verpackung und Sekretion von Exosomen in verschiedenen Kontexten verändert die Zusammensetzung der Exosomen, was wiederum Auswirkungen auf die Übertragung, Aufnahme und Funktion der Fracht in den Empfängerzellen haben kann. Ein mechanistisches Verständnis der Exosomenbiologie ist daher entscheidend für die Untersuchung der Exosomenfunktion in komplexen biologischen Systemen und für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Ansätze. Hier skizzieren wir die Schritte der Exosomenbiogenese, einschließlich der Endosomenbildung, der MVB-Bildung, der Frachtsortierung und der extrazellulären Freisetzung sowie der Exosomenabsorption, einschließlich der Zielfindung, der Interaktion mit Empfängerzellen und dem Schicksal internalisierter Exosomen. Neben der Darstellung eines Rahmens für die Exosom-Dynamik fassen wir aktuelle Erkenntnisse zu den wichtigsten Signalwegen und Regulationsmechanismen zusammen. Wir heben auch die verschiedenen Mechanismen hervor, die bei Krebs beobachtet werden, und zeigen Wege zur Verbesserung des Studiendesigns in der Exosom-Biologie auf. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um den Zusammenhang zwischen Exosom-Biogenese und -Funktion aufzuklären, was die Entwicklung translationaler Anwendungen unterstützen wird.
Protein Corona und Exosomen: neue Herausforderungen und Perspektiven
Abstrakt
Jüngste Fortschritte bei den Methoden zum Nachweis und zur Isolierung extrazellulärer Vesikel (EVs) haben zur Entwicklung neuartiger therapeutischer Modalitäten geführt. Unter den verschiedenen Arten von EVs können Exosomen (Exos) verschiedene Signalbiomoleküle übertragen und weisen im Vergleich zu Therapien auf Basis ganzer Zellen mehrere überlegene Eigenschaften auf. Therapeutische Faktoren werden normalerweise in das Exo-Lumen geladen oder an deren Oberfläche gebunden, um die Zielgenauigkeit und die regenerativen Ergebnisse zu verbessern. Trotz dieser Vorteile gibt es mehrere Einschränkungen bei der Anwendung von Exos unter In-vivo-Bedingungen. Es wurde vermutet, dass eine Reihe von Proteinen und anderen biologischen Verbindungen in wässrigen Phasen um Exos adsorbiert werden und eine äußere Schicht bilden, die als Proteinkorona (PC) bezeichnet wird. Studien haben gezeigt, dass die PC die physikalisch-chemischen Eigenschaften von synthetischen und natürlichen Nanopartikeln (NPs) nach der Einführung in Biofluiden beeinflussen kann. Ebenso wird die PC um EVs, insbesondere Exos, unter In-vivo-Bedingungen gebildet. Dieser Übersichtsartikel ist ein erster Versuch, die störenden Auswirkungen der PC auf die Bioaktivität und die therapeutischen Wirkungen von Exos zu untersuchen.
