Wir haben die aufregendsten neuen Forschungen auf dem Gebiet der Genetik und Zellforschung der letzten Woche zusammengestellt.
TSH-stimulierte Hepatozyten-Exosomen modulieren die Leber-Fett-Triglycerid-Akkumulation über die TGF-β1/ATGL-Achse bei Mäusen
Subklinische Hypothyreose (SCH) trägt zur Fettleibigkeit bei, wobei die Leber eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Stoffwechsels spielt. Das schilddrüsenstimulierende Hormon (TSH) beeinflusst den systemischen Fetthaushalt, was möglicherweise einen Zusammenhang zwischen SCH und Fettleibigkeit herstellt. Während der direkte Einfluss von TSH auf den hepatischen Fettstoffwechsel umfassend dokumentiert wurde, ist seine Rolle bei der Modulation der Lipiddynamik in peripheren Organen über lebervermittelte Wege noch unzureichend bekannt. Diese Studie identifiziert TSH-stimulierte, von Hepatozyten stammende Exosomen (ExosomesTSH) als Schlüsselmediatoren in der Leber-Fett-Kommunikation, die die Triglyceridakkumulation in Adipozyten über die Achse Transforming Growth Factor-beta 1 (TGF-β1)/Adipose Triglycerid Lipase (ATGL) fördern. ExosomenTSH verstärken die Lipidspeicherung in Adipozyten, indem sie den Triglyceridgehalt und die Bildung von Lipidtröpfchen signifikant erhöhen und gleichzeitig die Lipolyse verringern. Diese Effekte sind von der Aktivierung des TSH-Rezeptors (TSHR) in Hepatozyten abhängig. In vivo induzieren ExosomenTSH eine Gewichtszunahme und eine Vergrößerung des Fettgewebes und beeinträchtigen den Glukosestoffwechsel sowohl bei Mäusen, die mit Futter als auch mit fettreicher Nahrung gefüttert werden. Mechanistisch gesehen regulieren ExosomenTSH TGF-β1 hoch und ATGL in Adipozyten herunter, was den TGF-β1/ATGL-Signalweg als wesentlich für die Exosomen-vermittelte Lipidakkumulation etabliert. Darüber hinaus wurde miR-139-5p als Modulator der TGF-β1-Expression innerhalb dieses Weges identifiziert, wobei die Überexpression von miR-139-5p die ExosomenTSH-induzierte Lipidakkumulation in Adipozyten mindert. Diese Studie klärt einen neuartigen, von miR-139-5p abhängigen Mechanismus auf, durch den TSH den Fettstoffwechsel über aus der Leber stammende Exosomen moduliert. Dies unterstreicht die zentrale Rolle von miR-139-5p bei der Verknüpfung von SCH mit der Anhäufung von Fettgewebe über die TGF-β1/ATGL-Signalachse.
Einfluss von Exosomen aus adipösen Stammzellen auf die Lymphozytenproliferation und den Phänotyp in Hauttransplantaten von Mäusen
Ziel: Es wurde berichtet, dass Exosomen, die von aus Fettgewebe gewonnenen Stammzellen (ASC) in Mäusen stammen, die Immunregulation beeinflussen. Die potenziellen immunologischen Wirkungen von Exosomen aus ASCs und ihre Interaktion mit Lymphozyten während der Transplantationsimmunität sind jedoch noch nicht ausreichend erforscht.
Methoden: ASCs von BALB/c-Mäusen wurden zusammen mit ihrem konditionierten Kulturmedium für die Extraktion, Isolierung und umfassende Charakterisierung von Exosomen gesammelt. Milzzellensuspensionen wurden aus BALB/c-Mäusen isoliert und anschließend für nachgeschaltete Analysen aufbereitet. Lymphozyten wurden durch Gradientenzentrifugation isoliert und in vitro mit den gereinigten Exosomen stimuliert, um ihre funktionellen Reaktionen zu bewerten. Die Lymphozytenproliferation wurde mit dem CCK8-Assay quantifiziert, und die relativen Häufigkeiten von CD4+ T-Zellen, CD8+ T-Zellen, Treg-Zellen, NK-Zellen (natürliche Killerzellen), Makrophagen, B-Zellen, dendritischen Zellen (DCs) und Th17-Zellen wurden durchflusszytometrisch bestimmt. Vor der Etablierung des Hauttransplantationsmodells wurden den Mäusen PBS, 0,5 × 108 Exosomen, 1 × 108 Exosomen, 1,5 × 108 Exosomen oder ASCs über eine intravenöse Injektion über die Schwanzvene verabreicht. Sieben Tage nach der Transplantation wurden die Milz, die Drainage-Lymphknoten und Blutproben für die Lymphozytenisolierung und weitere Analysen entnommen.
Ergebnisse: Exosomen aus ASCs erhöhten signifikant das CD4+/CD8+-Verhältnis und die Treg-Zellwerte, ohne nennenswerte Veränderungen des Th17-Zellgehalts oder der CTLA-4-Proteinexpression in CD4+ T-Zellen zu bewirken. Im Vergleich zu der mit PBS behandelten Gruppe wiesen sowohl die ASC- als auch die Exosomen-Behandlungsgruppe nach der Hauttransplantation ein verbessertes CD4+/CD8+-Verhältnis, einen erhöhten Gehalt an Treg-Zellen und eine erhöhte CTLA-4-Proteinexpression im Milzgewebe auf, während die Th17-Zellzahlen unverändert blieben. Im Vergleich zur ASC-Behandlungsgruppe wies die Exosomengruppe ein höheres CD4+/CD8+-Verhältnis und eine höhere Anzahl an Treg-Zellen sowie einen geringeren Anteil an PD-1+-Treg-Zellen und eine geringere CTLA-4-Proteinexpression in CD3+CD4+-T-Zellen auf. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den Anteilen von NK-Zellen, Makrophagen, B-Zellen und DCs in der Milz zwischen allen Behandlungsgruppen beobachtet. Im peripheren Blut wurde ein erhöhter Anteil an CD3+ T-Zellen, Makrophagen und DCs festgestellt, begleitet von einem reduzierten Anteil an NK-Zellen und B-Zellen. In den drainierenden Lymphknoten wurden keine signifikanten Veränderungen in den Anteilen von CD3+ T-Zellen und B-Zellen beobachtet, während Makrophagen, NK-Zellen und DCs erhöhte Anteile aufwiesen. In der mit Exosomen behandelten Gruppe wiesen die Mäusetransplantate eine desorganisierte und dünnere granuläre Schicht auf, begleitet von fokalen Regionen mit entzündlicher Zellinfiltration. Sowohl die Exosomen- als auch die ASC-Behandlung verlängerten das Überleben der Hauttransplantate signifikant.
Schlussfolgerung: Exosomen aus ASCs fördern die Proliferation von Lymphozyten und modulieren ihre phänotypischen Profile in Hauttransplantationsmodellen von Mäusen, was das Überleben des Transplantats effektiv verlängert.
